CircFAT1通過(guò)促進(jìn)STAT3活化促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞和免疫逃逸
更新時(shí)間：2021-07-30 | 點(diǎn)擊率：744
腫瘤的干性和免疫逃逸密切相關(guān)，在腫瘤的發(fā)生和免疫治療的抵抗中起著至關(guān)重要的作用。然而，人們對(duì)協(xié)調(diào)這種聯(lián)系的潛在分子機(jī)制知之甚少。據(jù)報(bào)道，鱗狀細(xì)胞癌(SCC)中環(huán)狀RNA FAT1(CircFAT1)的升高通過(guò)促進(jìn)STAT3的激活來(lái)統(tǒng)一和調(diào)節(jié)腫瘤干性與免疫逃避之間的正相關(guān)關(guān)系。CircFAT1基因敲除(KD)可減少體外SCC細(xì)胞的腫瘤球體形成和體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。生物信息學(xué)分析顯示circfat1kd損傷腫瘤干細(xì)胞特征并激活腫瘤細(xì)胞固有免疫。機(jī)制上，circFAT1與細(xì)胞質(zhì)中的STAT3結(jié)合，阻止了由SHP1介導(dǎo)的STAT3去磷酸化，并促進(jìn)了STAT3的激活，從而抑制了stat1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。此外，circfat1kd通過(guò)促進(jìn)CD8+細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤微環(huán)境中，顯著增強(qiáng)了PD1阻斷免疫治療。綜上所述，結(jié)果表明circFAT1是腫瘤干細(xì)胞和抗腫瘤免疫的重要調(diào)節(jié)因子。
頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)起源于口腔、口咽、喉和下咽，是一種高度侵襲性的腫瘤。頭頸部鱗狀細(xì)胞癌侵襲性很強(qiáng)，經(jīng)常轉(zhuǎn)移到富含免疫細(xì)胞的頸部淋巴結(jié)。頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者在接受手術(shù)、放療、化療等常規(guī)治療后，由于腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、耐藥等原因，5年生存率仍相對(duì)較低。zhong所周知，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌具有低腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞的免疫抑制腫瘤微環(huán)境。近年來(lái)，以PD1阻斷為基礎(chǔ)的免疫治療聯(lián)合化療已被證實(shí)為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的一線治療方法。不幸的是，客觀應(yīng)答率仍然較低，在20%到30%的范圍內(nèi)，中位應(yīng)答期相對(duì)較短，這表明HNSCC對(duì)PD1封suo具有抵抗力。
癌干性和免疫逃避已成為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的重要特征。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells, CSCs)與HNSCC的發(fā)生、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和耐藥有關(guān)。為了制定有效的靶向性策略，作者需要更好地理解控制CSC支持的分子和表觀遺傳機(jī)制。許多研究都集中在抑制調(diào)控通路上，這些調(diào)控通路對(duì)cscs的莖性和腫瘤遺傳潛能至關(guān)重要。有趣的是，癌變被發(fā)現(xiàn)與腫瘤細(xì)胞固有的免疫抑制特征密切相關(guān)。zhong所周知，免疫在監(jiān)視惡性細(xì)胞發(fā)生癌變、抑制腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移方面起著至關(guān)重要的作用。在腫瘤的發(fā)展和生長(zhǎng)過(guò)程中，CSCs必須發(fā)展出內(nèi)在的機(jī)制來(lái)逃避免疫監(jiān)視。頭頸部鱗狀細(xì)胞癌經(jīng)常轉(zhuǎn)移到頸部淋巴結(jié)，但不轉(zhuǎn)移到其他器官，這些器官富含免疫細(xì)胞。由于分散的CSCs介導(dǎo)了轉(zhuǎn)移，CSCs應(yīng)該在本質(zhì)上抵抗免疫細(xì)胞的殺傷，然后在淋巴結(jié)中生長(zhǎng)。然而，關(guān)于癌癥干性和免疫逃避是如何受到分子和表觀遺傳學(xué)調(diào)控的，我們知之甚少。
circRNA是一種新型的單鏈RNA，它與3 ’RNA和5 ’RNA共價(jià)連接形成一個(gè)閉合的連續(xù)環(huán)路。越來(lái)越多的證據(jù)表明，CircRNA可能調(diào)節(jié)多種生物過(guò)程，包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、生長(zhǎng)和發(fā)育。雖然大多數(shù)circRNA的生物學(xué)功能尚不清楚，但有一些研究表明，circRNA調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。在HNSCC中，一組CircRNA被發(fā)現(xiàn)明顯失調(diào)。然而，這些CircRNA在HNSCC發(fā)生和發(fā)展中的功能作用還沒(méi)有被探索。在此，作者分析了CircRNAs在HNSCC和配對(duì)的癌旁組織中的表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)CircFAT1在HNSCC中高表達(dá)。有趣的是，作者發(fā)現(xiàn)CircFAT1通過(guò)激活STAT3來(lái)控制腫瘤的干性和抗腫瘤免疫，為HNSCC中CSCs的免疫逃逸提供了重要的見(jiàn)解。
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